产品描述

Triciribine是一种DNA synthesis抑制剂，也抑制PC3细胞系中的Akt和CEM-SS，H9，H9IIIB，U1细胞中的HIV-1，IC50分别为130 nM和20 nM；对PI3K/PDK1没有抑制作用；作用于缺乏腺苷激酶的细胞，活性降低5000倍。Phase 1/2。

靶点（IC50 & Targe）

Akt,130nM

HIV-1,20nM

体外研究

Triciribine的剂量为1-10 μM时生长抑制的效果最佳。像dosnstream p70S6K一样Triciribine基本在100μM (IC50 = 130 nM)时可以抑制Akt的磷酸化作用。Triciribine抑制Nf1和Trp53突变的肿瘤星型细胞的生长，这种抑制具有梯度依赖的特性。Triciribine在GI50为1.7 μM时并不能完全抑制（最高可抑制率为69%）WHO II K1861-10系的生长，而对于更高级的肿瘤系(KR158, KR130, and SF295), Triciribine可以在更低的GI50值(0.4–1.1 mM)时产生更广泛的抑制（最高抑制率>80%）。重要的是Triciribine能特异性地抑制肿瘤细胞而对大多数普通的星形胶质细胞抑制效率很低(GI50¼13.6 mM) [1]。Triciribine能抑制HIV-1， IC50为20 nM。用量为0.1μM时能产生>90%的抑制率，用量为5μM时能完全抑制多核体的形成。 在相同的细胞系中相关的细胞毒性实验结果显示当 Triciribine 浓度为46 μM时的选择性指数为2250. 利用HIV-1急性感染的CEM-SS, h9, 和 持续感染的H9III B 和 U1 细胞研究发现， Triciribine 可以显著的抑制HIV-1诱导的 p24 核心抗原的产生, 反转录酶和传染性病毒的产生，这种抑制具有剂量依赖的特性[2]。 Triciribine会抑制人前列腺癌PC-3 细胞系中的Akt 308位的酸酸和473位丝氨酸的磷酸化 以及Akt 的活性. Triciribine使PC-3 细胞对于TRAIL- 和 anti-CD95诱导的细胞凋亡更加敏感, 但是对于能引起DNA损伤的化疗依然具有抗性[3]。Triciribine 对于Akt具有高度的选择性，并不会抑制其它激酶的激活，如磷脂酰肌醇3激酶, 磷酸肌醇依赖的激酶1, 蛋白激酶C, serumand 糖皮质激素诱导激酶, 蛋白激酶 A, 信号传感器 和转录3 活化剂, 胞外信号调节激酶1/2或者c-Jun NH2-末端 激酶[4]。

体内研究

Riciribine按照 1 mg/kg/天的剂量对裸小鼠腹腔注射，可以抑制 OVCAR3, OVCAR8 和 PANC1 肿瘤的生长, 分别使Akt过量表达了90%, 88% 和80%。 然而, Triciribine 对OVCAR5 和 COLO357细胞的生长基本没有影响[4]。

激酶实验

Akt磷酸化改变分析:

待细胞生长到全板80%–90%，加入1–10 ng/mL表皮生长因子(EGF; cat #01-107)或血小板生长因子(PDGF)–AA (cat #01-309) (Upstate Biotechnology)加入或者不加 10–20 mM的 U0126 (cat #EI-282) 或 LY-294002 (cat #ST-420) (Biomol Research Lab)刺激细胞5到10分钟。用12%–15% SDS PAGE分离5–20 μg蛋白裂解液，用Akt (cat #cs-9272), 磷酸化的 Akt (磷酸丝氨酸 473; cat #cs-9271), MAPK (cat #cs-9102)和磷酸化 MAPK (p44/42 磷酸苏氨酸202/Tyr204; cat #cs-01-9101)抗体1:1000稀释（Cell Signaling Technology)蛋白印迹检测蛋白裂解物。

细胞实验

Cell lines: CEM-SS 细胞

Concentrations: 0-500 μM

Incubation Time: 48小时

Method: 将 CEM-SS细胞按1万个每孔的密度接种在96孔平板中并在生长培养基中培养，用上述细胞对triciribine的细胞毒性进行分析评定. 将连续稀释5倍的不同浓度的Triciribine加到细胞中. 37℃孵育48小时, 通过电转将细胞用含有放射性同位素3H的 dThd (1 μCi 每孔, 放射性比度为20 Ci/mmol)标记6小时，收取细胞并测定总的DNA合成量

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 皮下注射OVCAR3, OVCAR8, PANC1, OVCAR5和 COLO357 肿瘤细胞的80周龄雌性裸小鼠.

Formulation: 溶解在 20% DMSO中

Dosages: 1 mg/kg/天

Administration: 腹腔注射，一天一次.

(Only for Reference)

参考文献

[1] Gursel DB, et al, Nero Oncol, 2011, 13(6), 610-621.

[2] Kucera LS, et al, AIDS Res Hum Retroviruses, 1993, 9(4), 307-314.

[3] Dieterle A, et al, Int J Cancer , 2009, 125(4), 932-941.

[4] Yang L, et al, Cancer Res, 2004, 64(13), 4394-4399.