产品描述

Voxtalisib (SAR245409, XL765) Analogue是作用于mTOR/PI3K的双重抑制剂，对p110γ作用最强，IC50为9 nM；也可抑制DNA-PK和mTOR。Phase 1/2。

靶点（IC50 & Targe）

DNA-PK,150nM

PI3Kα,39nM

PI3Kβ,113nM

PI3Kγ,9nM

PI3Kδ,43nM

体外研究

XL765是第一个口服的PI3K和mTOR双重抑制剂，作用于p110α, β, γ, δ, 和mTOR时IC50分别为39, 113, 9, 43, 和～150 nM。在体外，XL765按浓度依赖方式降低细胞活力。[1]

体内研究

XL765口服饲喂处理，导致中期肿瘤的下降数，比对照组高12倍。XL765不管是单独作用，还是和其他药物联用作用于各种GBM移植瘤，都显示出活性。XL765作用于体外培养的人类移植瘤，导致PI3K下游磷酸化蛋白：pAkt 和pPRAS40，及mTOR下游磷酸化蛋白：pS6 和p4EBP1的减量调节。

细胞实验

Cell lines: 恶性胶质瘤细胞

Concentrations: 10 mM

Incubation Time: 72小时

Method:细胞接种24小时后用XL765处理， 24，48，或72小时后采集细胞用于凋亡或自吞噬试验。细胞凋亡通过荧光激活细胞分选法(FACS)根据膜联蛋白V阳性细胞的总百分比测定。酸性自噬泡(AVOs)在XL765处理的细胞中通过吖啶橙活体染色检测。AVO形成的程度以XL765处理细胞与对照组细胞相比，吖啶橙荧光强度(FL3)的增加倍数表示。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 4到6周大的无胸腺Foxn1nu裸鼠

Formulation: 10 mM HCl

Dosages: 50 mg/kg

Administration: 口服饲喂，每天2次。

(Only for Reference)

参考文献

[1] Garcia-Echeverria C, et al. Oncogene, 2008, 27(41), 5511-5526.

[2] Mirzoeva OK, et al. J Mol Med, 2011, 89(9), 877-889.

[3] Prasad G, et al. Neuro Oncol, 2011, 13(4), 384-392.