产品描述

Degrasyn (WP1130)是一种选择性deubiquitinase (DUB: USP5，UCH-L1，USP9x，USP14，和 UCH37)抑制剂，对Bcr/Abl也有抑制作用，也是一种JAK2传感器(不影响20S蛋白酶体)和转录激活剂(STAT)。

靶点（IC50 & Targe）

Bcr-Abl,1.8μM

体外研究

除了诱导快速的Bcr/Abl下调而不影响Bcr或c-Abl，WP1130也会调节Jak2和c-Myc的稳定性，而不影响其他激酶(HER1，HER2，c-Kit，FAK，ERK1，ERK2，Akt，Btk，Src 和Src相关的激酶)或转录因子(野生型p53，STAT1，STAT3，STAT5，c-Jun，NF-κB，和Max)。不同于adaphostin 和Trisenox，WP1130在60分钟内诱导Bcr/Abl下调。与正常CD34+造血前体，真皮成纤维细胞，或内皮细胞(IC50为~5-10 μM)相比，WP1130对骨髓和淋巴肿瘤细胞凋亡的诱导更有效，IC50为~0.5-2.5 μM。慢性髓细胞性白血病(CML)细胞中，WP1130 (5 μM)特异性快速下调野生型和T315I突变型Bcr/Abl蛋白质，而不影响bcr/abl基因表达或参与蛋白酶体降解途径，并伴随细胞凋亡的诱导。与正常祖细胞相比，WP1130能够更有效的降低白血病细胞集落形成，并且能够有效抗具有T315I突变型的原代白血病细胞。[1]在MM-1多发性骨髓瘤和其他肿瘤细胞系中，WP1130诱导快速的蛋白酶体依赖性c-Myc蛋白降解，与肿瘤生长的抑制相关。[2]不同于AG490，WP1130作为一种部分选择性去泛素化酶(DUB)抑制剂，诱导快速显著的多泛素化(K48/K63连接)蛋白聚集到似核状聚集体，而不影响蛋白酶体活性。WP1130 (5 μM)直接抑制除UCH-L3外的USP9x，USP5，USP14，UCH-L1，和UCH37的DUB活性，导致抗细胞凋亡的下调和促细胞凋亡蛋白质，比如MCL-1和p53的增加。[3]

体内研究

WP1130给药抑制移植到裸鼠体内的K562肿瘤，以及野生型Bcr/Abl 和T315I突变体Bcr/Abl表达的BaF/3细胞的生长。[1]与c-Myc的下调一致，WP1130对裸鼠体内已建立的A375黑色素瘤表现出有效的抑制作用。[2]

细胞实验

Cell lines: BV173，BV173R，K562，和 BaF/3

Concentrations: 在DMSO中溶解，终浓度~10 μM

Incubation Time: 72小时

Method: 细胞用逐渐增加浓度的WP1130 (0.08-10 μM)在96孔板中处理。板在37 °C下培养72小时，之后加入20 μL MTT试剂，然后板在37 °C下再培养2小时。细胞用100 μL裂解缓冲液(20% 十二烷基硫酸钠SDS的50% N, N-二甲基甲酰胺溶液，用80% 乙酸和1 M 盐酸将pH调节为4.7 ；乙酸的终浓度为2.5% ，盐酸终浓度为2.5%)，并培养6小时。每个样品在570 nm下的光学密度使用SPECTRA MAX M2酶标仪测定。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 移植 K562 肿瘤细胞，BaF/3wt 细胞，或 BaF/3/T315I 细胞的 Swiss Nu/Nu 小鼠

Formulation: 在二甲基亚砜和聚乙二醇300(1:1)溶液中形成

Dosages: ~40 mg/kg，每隔一天

Administration: 腹腔注射

(Only for Reference)

参考文献

[1] Bartholomeusz GA, et al. Blood, 2007, 109(8), 3470-3478.

[2] Bartholomeusz G, et al. Cancer Res, 2007, 67(8), 3912-3918.

[3] Kapuria V, et al. Cancer Res, 2010, 70(22), 9265-9276.