产品描述

BLU9931是一种有效的，选择性的，且不可逆的 FGFR4 抑制剂，IC50 为 3 nM，选择性比作用于 FGFR1/2/3分别高 297，184，和 50倍。

靶点（IC50 & Targe）

FGFR1,591nM

FGFR2,493nM

FGFR3,150nM

FGFR4,3nM

体外研究

在MDA-MB-453细胞中，BLU9931有效抑制FGFR4信号通路的磷酸化作用。BLU9931抑制HCC细胞系的增殖，比如Hep 3B，HUH-7，和JHH-7细胞系，其表达完整的FGFR4信号复合物， EC50 <1 μM。在具有完整FGFR4信号通路的PDX衍生细胞系中，BLU9931也会抑制其增殖。[1]

体内研究

在负荷FGF19-扩增的Hep 3B肝脏肿瘤的小鼠中，BLU9931 (300 mg/kg, p.o.)导致肿瘤退化，并防止肿瘤诱导的体重损失。在负荷FGF19-过表达的PDX-衍生的LIXC012异种移植物的小鼠中，BLU9931 (300 mg/kg, p.o.)治疗也会导致肿瘤退化。[1]

激酶实验

FGFR1-4生化试验:FGFR激酶抑制试验在ATP的KM下进行。皮摩尔至纳摩尔浓度的FGFR蛋白质与1 μM CSKtide，50 -250μM ATP在1×激酶反应缓冲液(KRB)中，一定剂量浓度系列抑制剂存在或不存在下，于25°C培育90分钟。所有反应通过加入终止缓冲液停止，板在Caliper EZReader2上读取数据。IC50值用四参数log抑制剂对响应模式拟合，Hil斜率不固定。

细胞实验

Cell lines: Hep 3B，HUH-7，JHH-7，PLC/PRF/5，SK-HEP-1，SNU-182，SNU-387，SNU-398，SNU-423，SNU-449，SNU-878细胞

Concentrations: ~10 μM

Incubation Time: 72-120小时

Method: 已获得的PDX-衍生的HCC细胞系接种到96孔板各自的生长培养基，使其附着过夜，并用稀释系列的测试化合物处理两个细胞倍增时间。细胞活性通过CellTiter-Glo测定，结果表示为减去背景的相对光度单位，归一化为DMSO处理的对照组。相对EC50值以剂量反应曲线的顶部和底部平台之间50%的抑制测定。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 负荷 LIXC012 肿瘤的小鼠

Formulation: 0.5% 羧甲基纤维素/1% Tween 80 作为悬浮液

Dosages: ~300 mg/kg

Administration: p.o.

(Only for Reference)

参考文献

[1] Hagel M, et al. Cancer Discov. 2015, 5(4), 424-437.