产品描述

Cabozantinib malate (XL184)是Cabozantinib的苹果酸盐，是有效的VEGFR2抑制剂，IC50为0.035 nM，也抑制c-Met， Ret， Kit， Flt-1/3/4， Tie2和AXL，无细胞试验中IC50分别为1.3 nM， 4 nM， 4.6 nM， 12 nM/11.3 nM/6 nM， 14.3 nM和7 nM。

靶点（IC50 & Targe）

AXL,7.0nM

c-Met,1.3nM

Kit,4.6nM

VEGFR2/KDR,0.035nM

VEGFR3/FLT4,6.0nM

体外研究

Cabozantinib对RON和PDGFRβ具有弱的抑制活性，IC50分别为124 nM和234 nM，并且对FGFR1具有微弱的活性，IC50为5.294 μM。[1] Cabozantinib在低浓度(0.1-0.5 μM)下足以显著抑制MPNST细胞中组成型和诱导型Met磷酸化的产生和其所得的下游信号，并且抑制HGF-诱导的MPNST细胞迁移和侵袭。在细胞因子刺激的人脐静脉内皮细胞中(HUVECs)，Cabozantinib也会显著抑制Met和VEGFR2 磷酸化作用。虽然Cabozantinib在0.1 μM下对MPNST细胞生长没有显著的作用，但是在5-10 μM下显著抑制MPNST细胞生长。[2]

体内研究

患有自发性胰岛肿瘤的RIP-Tag2小鼠体内，Cabozantinib以30 mg/kg的剂量治疗破坏83%的肿瘤血管，减少周皮细胞和空的基底膜套，引起广泛的瘤内缺氧和大量癌细胞凋亡，并且在药物戒断后肿瘤血管重新生长，与XL999相比，更显著地阻断VEGFR，而不阻断c-Met，导致血管分布仅减少43%，表明VEGFR的并发抑制和其它功能相关的受体酪氨酸激酶(RTK)放大了血管生成的抑制作用。Cabozantinib也会减少原发性肿瘤的侵袭，并减少转移。[1] 在SCID 小鼠中，Cabozantinib在30 mg/kg/day下显著废除人MPNST异种移植物的生长和转移。[2] Cabozantinib给药剂量依赖性抑制肿瘤在乳腺癌，肺癌，以及神经胶质瘤肿瘤模型中的生长，这与减少的肿瘤和内皮细胞增殖以及增加的细胞凋亡相关。在负荷MDA-MB-231肿瘤的小鼠和C6肿瘤的大鼠体内，Cabozantinib分别以100 mg/kg和10 mg/kg单剂量口服给药足以诱导持续的肿瘤生长抑制。[[3

细胞实验

Cell lines: ST88-14，STS26T，和 MPNST724

Concentrations: 溶解于DMSO，终浓度为~10 μM

Incubation Time: 48小时

Method: 细胞在各种浓度的Cabozantinib下暴露48小时。细胞生长通过MTS试验使用CellTiter96含水非放射性细胞增殖测定试剂盒测定。吸光度在490 nm波长下测量，处理细胞的吸光值表示为未处理细胞吸光度的百分比。

(Only for Reference)

动物实验

Cell lines: ST88-14，STS26T，和 MPNST724

Concentrations: 溶解于DMSO，终浓度为~10 μM

Incubation Time: 48小时

Method: 细胞在各种浓度的Cabozantinib下暴露48小时。细胞生长通过MTS试验使用CellTiter96含水非放射性细胞增殖测定试剂盒测定。吸光度在490 nm波长下测量，处理细胞的吸光值表示为未处理细胞吸光度的百分比。

(Only for Reference)

参考文献

[1] You WK, et al. Cancer Res, 2011, 71(14), 4758-4768.

[2] Torres KE, et al. Clin Cancer Res, 2011, 17(12), 3943-3955.

[3] Yakes FM, et al. Mol Cancer Ther, 2011, 10(12), 2298-2308.