华东师范大学周剑教授团队针对传统氰化和三氟甲基化硅试剂（TMSCN和TMSCF₃）功能单一、反应性能不足等缺点，发展了两类新型双功能硅试剂，并成功应用于构建系列季碳手性中心的不对称硅氰化反应和三氟甲基化反应。其主要特点如下（图1）：

• 第二功能基氯甲基的引入可调控硅试剂的电性和位阻效应，或通过氢键等弱相互作用稳定反应过渡态，从而实现更好的反应活性和选择性控制；
• 与极性双键反应后，硅上的功能基可进一步通过形成“硅桥”促成一些其他方法无法实现的分子内转化，并提高硅试剂参与反应的原子利用率。

    本文将分别对这两类双功能氯甲基硅试剂在不对称反应中的应用与优势进行简要介绍。

双功能硅试剂Me₂(CH₂Cl)SiCN的应用

    构建氰基取代的手性季碳极具挑战性，周剑教授团队利用Me₂(CH₂Cl)SiCN发展了酮、酮硝酮和硝基烯烃的不对称氰化反应^[1-4]，并取得了比传统TMSCN试剂更好的反应活性和选择性（图2）。硅醚产物上的氯甲基不仅可作为亲核试剂进行后续转化，还可作为亲电试剂被利用。


    值得一提的是，周剑教授团队利用Me₂(CH₂Cl)SiCN不仅首次以91% ee值实现了挑战性的甲基乙基酮的不对称亲核加成反应，且该试剂在活性分子（如COX-抑制剂、DP₂受体激动剂的关键中间体、马铃薯甲虫信息素）的合成方面具有重要应用（图3）。

双功能硅试剂Me₂(CH₂Cl)SiCF₃的应用

    周剑教授团队利用双功能氯甲基三氟甲基硅试剂Me₂(CH₂Cl)SiCF₃实现了首例高对映选择性，高底物普适性的不对称酮的三氟甲基化反应，所有产物的ee值均是目前文献报道的最高值^[5]。利用该试剂不仅实现了雄性激素抑制剂的首次不对称催化合成，还通过利用串联反应的发展实现了含连续手性中心的三氟甲基手性五元硅氧杂环的合成（图4）。此外，还利用该试剂发展了β-氰基酮的不对三氟甲基化/分子内S_N2环化串联反应，能以良好的产率以及80-92%的ee值和>20:1 dr值获得相应的手性三氟甲基取代的六元硅氧杂环^[6]。这些结果很好地说明了双功能氯甲基三氟甲基硅试剂在多样性合成含硅杂环中的潜在应用价值。

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    百灵威可提供周剑教授团队研发的下述3类双功能硅试剂，可应用于不对称硅氰化和三氟甲基化反应及其串联反应，反应性更好，立体选择性更高！

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TMSCN
TMSCF₃
三甲基氟化试剂

参考文献

1. Zeng, X.-P.; Zhou, J. Me₂(CH₂Cl)SiCN: bifunctional cyanating reagent for the synthesis of tertiary alcohols with a chloromethyl ketone moiety via ketone cyanosilylation. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8730.
2. Wu, W.-B.; Yu, X.; Yu, J.-S. Wang, X; Wang, W.-G; Zhou, J. Constructing Tertiary Alcohols with Vicinal Stereocenters: Highly Diastereo- and Enantioselective Cyanosilylation of α-Branched Acyclic Ketones and Their Kinetic Resolution. CCS Chem. 2022, 4, 2140.
3. Xu, P.-W.; Cui, X.-Y.; Chen, C.; Zhou, F.; Yu, J.-S.; Ao, Y.-F.; Zhou, J. Enantioselective Synthesis of Cα‑Tetrasubstituted N‑Hydroxyl-α-amino Nitriles via Cyanation of Ketonitrones Using Me₂(CH₂Cl)SiCN. Org. Lett. 2021, 23, 8471.
4. Chen, C.; Wu, W.-B.; Li, Y.-H.; Zhao, Q.-H.; Yu, J.-S.; Zhou, J. Activation of Chiral (Salen)TiCl₂ Complex by Phosphorane for the Highly Enantioselective Cyanation of Nitroolefins. Org. Lett. 2020, 22, 2099.
5. Mu, B.-S.; Gao, Y.; Yang, F.-M.; Wu, W.-B.; Zhang, Y.; Wang, X.; Yu, J.-S., Zhou, J. The Bifunctional Silyl Reagent Me₂(CH₂Cl)SiCF₃ Enables Highly Enantioselective Ketone Trifluoromethylation and Related Tandem Processes. Angew. Chem.Int. Ed. 2022, 61, e202208861.
6. Lei, C.-W.; Wang, X.-Y.; Mu, B.-S.; Yu, J.-S.; Zhou, Y.; Zhou J. Me₂(CH₂Cl)SiCF₃ Facilitated Tandem Synthesis of Oxasilacycles Featuring a Trifluoromethyl Group. Org. Lett. 2022, 24, 8364.

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