天然产物Pleiocarpamine (1)是由Schmid及其同事于1961年从植物Pleiocarpa mutica Benth的中分离出C-mavacurine型生物碱的家族成员 ^[1]，其在生物合成中可与包括mavacurine, akuammiline, aspidosperma, 和macroline在内的多种单萜生物碱偶联，并在C2和C7位形成具有抗癌和抗antiamoebic作用的二聚化合物^[2]，如bipleiophylline 、 pleiocraline 、pycnanthinine 、villastonine等。

(+)-pleiocarpamine (1)的分离
(图片来源于J. Am. Chem. Soc)

近日，日本Tohoku University的Hidetoshi Tokuyama团队在J. Am. Chem. Soc上，以 “Concise Total Synthesis of (+)-Pleiocarpamine and Convergent Total Syntheses of (+)-Voacalgine A and (+)-Bipleiophylline via an Aerobic Oxidative Coupling” 为题，报道了天然产物 (+)-pleiocarpamine (1) 全合成路线设计，并以(+)-pleiocarpamine为原料通过仿生好氧氧化偶联实现 (+)-Voacalgine A和(+)-Bipleiphylline的全合成。

其全合成步骤如下：

(+)-pleiocarpamine的全合成
(图片来源于J. Am. Chem. Soc)

以N-Cbz-L-谷氨酰胺为原料制备酰亚胺(4)为原料，通过Chan-Lam-Evans偶联引入苯基单元获得产物(5)，(5)在NaHMDS和PhNTf2的作用下发生烯醇三氟甲磺酸酯化获得(6)，(6)通过Buchwald^[3]发展的钯催化羰基化反应将引入羰基生成(7)。随后，先用BBr3和五甲基苯去除(7)中的Cbz基团，而后在2-iodocrotylbromide发生N烷基化合成(8)，(8)在AIBN和n-BuSnH作用下发生自由基环化构建氮杂环[3.3.1]壬烷骨架(9)，(9)与3-硝基丙烷发生还原胺化获得化合物(10)。其次，用Nagashima的方法一锅法进行部分还原/aza-Henry反应，而后在用HFIP处理即可获得产物(11)^[4]。最后，利用N-溴琥珀酰亚胺将(11)转化为α-溴环烷烃(12)，(12)通过钯催化芳香族C-H烷基化获得(13)，(13)通过过量的NaCl和H2O处理进行芳构化实现了1g级规模合成天然产物 (+)-pleiocarpamine (1)。

(+)-Voacalgine A和(+)-Bipleiphylline的全合成
(图片来源于J. Am. Chem. Soc)

最后，在获得(+)- pleiocarparamine(1)后，利用邻儿茶酸与(1)发生好氧氧化偶联获得了天然产物(+)-voacalgine A(2)^[5]，接着(+)-voacalgine A(2)继续与邻儿茶酸发生氧化偶联即可获得天然产物(+)- bipleiophyline(3)。此外，(+)- pleiocarparamine(1)与邻儿茶酸发生分子间两次氧化偶联获得天然产物(+)- bipleiophyline(3)。

Hidetoshi Tokuyama教授以10步完成了了天然产物 (+)-pleiocarpamine (1) 全合成，并以(+)-pleiocarpamine为原料通过仿生好氧氧化偶联实现 (+)-Voacalgine A和(+)-Bipleiphylline合成。其中(+)-pleiocarpamine (1)全合成中关键步骤是C16位的自由基环化以及钯催化分子内芳香烃C–H官能团化构建高度应变张力的笼状骨架。