抗生素耐药性是影响全球人类健康的最大威胁之一。因治疗感染的抗生素的有效性出现下降，导致越来越多的感染变得更难治疗。近年来，由于传染性革兰氏阴性杆菌外膜难以穿透，导致该菌的治疗尤其具有挑战性，并且世界卫生组织也已将开发针对耐革兰氏阴性杆菌的新型疗法列为了关键的优先事项。

Darobactin A (1) (Figure 1)是Lewis小组于2019年从Photorhabdus microbiome中分离提取并确定结构的复杂天然产物，具有高选择性识别革兰氏阴性杆菌的功能。结构上，包含双环肽结构骨架，该特殊的骨架系统也使其合成具有一定的挑战性。美国University of Illinois at Urbana−Champaign的David Sarlah课题组报道天然产物 Darobactin A (1)的全合成路线设计。

除了Darobactin A(1)的生物活性外，天然产物Darobactin A(1)中包含双环肽结构骨架是其全合成的主要挑战，并且两个吲哚引起的阻转异构现象也是合成的一大挑战。具体来说，Darobactin A(1)骨架含有两个高度应变张力的大环，即两个色氨酸残基的苄基和C7位之间的以烷基-芳基醚骨架形成了左边的15元大环，而赖氨酸的 β-碳和色氨酸的 C6的连接起来形成右边14元大环(Figure 1)。综上所述，作者以Larock 大环化策略为关键策略，并过相关的逆合成分析(Figure 1)，进而推测出全合成路线设计中的关键砌块分别为(2)、(3)、(4)、(5)。

Figure 1. Structure of darobactin A (1) and the key synthetic building blocks (2–5).

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者进行关键的砌块二肽(4)的构建(Figure 2a)。该小组采用市售的(D)-Garner醛(6)作为起始原料，通过螯合控制TMS-乙炔的加成反应获得了单一构型的醇(7)。(7)通过NaH去质子化以及后续的芳香族亲核取代反应形成(8)，随后(8)通过硝基还原核乙酸酐保护两步获得乙酰苯胺(9)。接下来，该小组利用BiBr3脱除(9)的N-O缩醛骨架获得醇(10)，而后将(10)直接氧化形成羧酸，之后羧酸与H-Ser(Bn)-OMe缩合生成(11)。最后，(11)脱除甲酯保护获得了关键中间体二肽(4)

Figure 2. (a) Synthesis of Dipeptide 4; Total Synthesis of Darobactin A (1)

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者对α,β-双取代-α-氨基酸(5)的合成进行研究（Figure 2b）。即以Cbz-Ser(Ms)-OEt(12)为原料，通过(12)的原位消除形成烯烃中间体，随后与3-溴乙酰苯胺发生 Heck 反应来在(12) β-位安装芳基形成烯酰胺(13)(Z:E>20:1)。(13)通过NBS和DABCO的溴化体系获得中间体(14) (Z:E>20:1)，并通过与9-BBN(15) 发生Suzuki–Miyaura 交叉偶联反应形成四取代的烯酰胺(16)，之后(16)在[Rh(NBD)2]BF4 、(S,S)-Ph-BPE 和H2体系下的不对称反应合成中间体(17)(96 %, 99.3 % ee)。最后，(17)通过 Glorius组的反应条件实现乙酰苯胺导向的 C-H 碘化形成(18)，随后利用BBr3脱除(18)的Cbz保护基即可完成砌块(5)的构建。

在完成关键砌块(4)和(5)的构建之后，作者对天然产物Darobactin A(1)的全合成进行了研究(Figure 2b)。即砌块(4)和(5)通过缩合反应形成了Larock 大环化的前体(19)，之后发生关键的Larock 大环化获得了所需的左边15元大环(20)(52%, dr = 3:1)和其非天然阻转异构体。随后，(20)通过水解以及后续与3•TFA缩合形成中间体(21)。砌块(21)经历盐酸脱出TMS和Boc保护基以及与炔基二肽(2)缩合两步形成七肽(22)，并通过Pd(tBu3P)2/Cy2NMe体系，顺利发生第二次 Larock 大环化形成右边14元大环。最后，通过TMSBr/TFA/PhSMe脱出Trt、TES、Cbz和三个苄基，随后加入乙二胺脱除Ac和Phth保护基，进而实现一锅法脱出九个保护基完成Darobactin A (1)的全合成。

总之， Sarlah教授以市售的(D)-Garner’s 醛和(L)-丝氨酸为起始原料，以16步最长线性步骤完成了Darobactin A (1)的全合成。该项工作证明了卤素选择性Larock 吲哚合成作为控制双大环形成的实用性，以及通过顺寻合适的环化序列控制阻转异构体的能力。

1. Marko Nesic, David B. Ryffel, Jonathan Maturano, Michael Shevlin, Scott R. Pollack,
2. Donald R. Gauthier, Jr., Pablo Trigo-Mouriño, Li-Kang Zhang, Danielle M. Schultz,
3. Jamie M. McCabe Dunn, Louis-Charles Campeau, Niki R. Patel,* David A. Petrone,* David Sarlah*. Total Synthesis of Darobactin A. J. Am. Chem. Soc., 2022, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c05891.

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