易文斌教授科研成果｜新型三氟甲基化试剂，轻松构建N-CF3磺酰胺化合物-百灵威

相比于氮-甲基（N-CH₃）取代物，氮-三氟甲基（N-CF₃）化合物表现出更高的亲脂性、代谢稳定性以及更低的碱性，但目前将CF₃与N结合的方法十分有限。作为含能材料及药物改性的重要构建砌块，N-CF₃仲胺极易发生水解转化为异氰酸酯，普通的柱色谱分离技术并不适用，导致其合成及分离上受到严重阻碍。
近期，南京理工大学易文斌教授课题组开发了首个通用的合成N-CF₃仲胺的方法。该方法利用三乙基硅烷（Et₃SiH）与氟化银（AgF）原位产生的HF与异硫氰酸酯（R-NCS）和AgF产生的二氟甲基亚胺（R-N=CF₂）加成，即可得到相应的N-CF₃仲胺（图1）。反应转化率高，副产物银单质和三乙基氟硅烷（Et₃SiF）在过滤及减压条件下即可除去，巧妙地解决了N-CF₃仲胺合成和分离困难的问题，并展现出了很强的官能团兼容性，不仅能耐受强吸电子基、强供电子基的芳香族产物，相对不稳定的脂肪族产物也可轻松获得，还能以克级规模放大^[1]。

图1 N-CF<sub>3</sub>仲胺的通用高效合成策略及其应用于构建N-CF<sub>3</sub>磺胺类化合物

图1 N-CF₃仲胺的通用高效合成策略及其应用于构建N-CF₃磺胺类化合物

N-CF₃仲胺具有可拓展的N-H位点，是构建N-CF₃酰胺、磺酰胺等化合物的简易前体。易文斌教授课题组将N-CF₃仲胺作为砌块并对N-CF₃磺酰胺的构建进行了研究。由于三氟甲基的强吸电性与位阻导致N-H键难以活化，他们发现使用磺酰溴与AgOTf原位生成高活性的RSO₂-OTf是该反应的关键，该类混酸酐是很好的磺酰化试剂，其与N-CF₃仲胺构建了N-S键，并合成了一系列N-CF₃磺酰胺化合物。这也是首个通用N-三氟甲基磺酰胺合成方法，可用于多种三氟甲基化药物合成，例如，具有解热、止痛作用的非那西丁、抗菌药物磺胺甲噁唑等^[1]。此外合成的全氟叔丁基化合物还可应用于¹⁹F MRI探针、造影剂等^[2]。

图2 N-CF<sub>3</sub>仲胺用于合成非那西丁<sup>[1]</sup>

图2 N-CF₃仲胺用于合成非那西丁^[1]

图3 N-CF<sub>3</sub>仲胺用于合成磺胺甲噁唑<sup>[1]</sup>

图3 N-CF₃仲胺用于合成磺胺甲噁唑^[1]

图4 N-CF<sub>3</sub>仲胺合成的全氟叔丁基化合物可应用于<sup>19</sup>F MRI探针<sup>[2]</sup>

图4 N-CF₃仲胺合成的全氟叔丁基化合物可应用于¹⁹F MRI探针^[2]

易文斌，南京理工大学教授、博导，主要从事含氟功能化学品的原理、设计及应用研究。近五年，主持国家科技重大专项、国防基础加强计划、国家慧眼行动计划项目及国家自然科学基金面上(3项)等国家级项目；以第一或通讯作者在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Commun., CCS Chemistry等国际国内杂志上发表文章 30余篇；授权专利20余项，3项已实施规模生产，9项已转化；入选江苏省“卡脖子”技术攻关人才（成果转化）、江苏省“333”第二层次、江苏省中青年学术带头人等人才项目；以第一身份获江苏省科技进步奖二等奖、中国产学研合作创新成果奖优秀奖，江苏省首届科技创新发展奖。

百灵威独家供应南京理工大学易文斌教授课题组开发的新型三氟甲基化试剂 ，助力三氟甲基化药物合成。

品名	CAS	货号
4-((Trifluoromethyl)amino)benzonitrile, 95% 4-((三氟甲基)氨基)苯腈	1369500-38-8	9424585
Methyl 5-phenyl-3-((trifluoromethyl)amino)thiophene-2-carboxylate, 95% 5-苯基-3-((三氟甲基)氨基)噻吩-2-甲酸甲酯	2866543-74-8	9424586
5-Methyl-N-(trifluoromethyl)isoxazol-3-amine, 95% 5-甲基-N-(三氟甲基)异恶唑-3-胺	2866543-75-9	9424587
4-Nitro-N-(trifluoromethyl)aniline, 95% 4-硝基-N-三氟甲基苯胺	2357-46-2	2239347
Methyl 4-((trifluoromethyl)amino)benzoate, 95% 4-((三氟甲基)氨基)苯甲酸甲酯	2284-52-8	2239362

易文斌教授科研成果｜新型三氟甲基化试剂，轻松构建N-CF3磺酰胺化合物

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