碱基修饰的核苷类似物在抗病毒、抗肿瘤药物研发领域得到广泛研究,其中最具代表性的是假尿苷(Pseudouridine)。
假尿苷是RNA上最丰富的修饰核苷,又被称为RNA的“第五种核苷”。大量研究表明将假尿苷或N1-甲基假尿苷引入mRNA或许能有效降低mRNA疫苗的免疫原性,增强mRNA的稳定性,且增强其蛋白表达能力。
图1 假尿苷及其类似物
假尿苷的合成主要分为两种,一种是生物酶催化法,这种方法中受催化酶的选择性影响,假尿苷作为一种副产物出现,转化率低,纯化分离困难,不适合大批量生产;一种是化学法合成,有机化学家一直在探索简单高效的方法合成假尿苷,合成收率逐渐提高。本文汇总了假尿苷的四种合成路线。
合成路线一
Brown等人使用化合物4和5-溴-2,4-二-(叔丁氧基)嘧啶经两步合成,然后BCl3介导二醇混合物的环化
[1]。
合成路线二
Lerch等人使用化合物7和5-溴-2,4-二-(叔丁氧基)嘧啶经两步合成,然后对纯化后的醇在酸性环境下环化
[2]。
合成路线三
Hanessian等人使用化合物9和5-溴-2,4-二-(叔丁氧基)嘧啶,经五步立体选择性合成二醇化合物,随后进行Mitsunobu环化
[3]。
合成路线四
2022年,Viktor Barát等人开发了一种假尿苷合成新策略,可以同时获得α-和β-假尿苷(图2)。利用中间体(S)-12一锅脱保护环化可得到β-假尿苷(化合物1),而(S)-12 经Mitsunobu环化后脱保护可得到α-假尿嘧啶(化合物3)。该策略具有非对映体选择性高,无需低温条件,为假尿苷工业化生产提供新思路
[4]。
图2 α-和β-假尿苷的非低温立体发散合成
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参考文献
- D. M. Brown and R. C. Ogden, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 723.
- U. Lerch, M. G. Burdon and J. G. Moffatt, J. Org. Chem., 1971, 36, 1507.
- S. Hanessian and R. Machaalani, Tetrahedron Lett., 2003, 44, 8321.
- Barát V, Chen A, Lim Y H. An improved stereodivergent and practical synthesis of α-and β-pseudouridines[J]. Reaction Chemistry & Engineering, 2023, 8(4): 798-803.
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