姜雪峰教授科研成果 | 百灵威新型二硫试剂——“一步”引入双硫骨架-百灵威

含有两个共价连接硫原子的二硫化物骨架，由于其独特的药理和物理化学性质，是生命科学、医药科学和食品化学中的重要分子结构（图1）。例如生物分子中的二硫键在各种生化氧化还原过程中发挥着多方面的作用；蛋白质的二级和三级结构也通过二硫化物桥。近几十年来，人们发现了具有硫-硫键的有效生物活性天然产物和药物，如抗真菌的多聚果皮胺家族、抗脊髓灰质炎病毒的epidhitodiketoprazine（ETPs）家族等。在抗体药物结合物（ADC）方面，二硫键也被广泛用作连接剂，在ADC内化后裂解后将活性药物导入靶细胞。由于细胞内游离硫醇（谷胱甘肽）的浓度高于血液中的浓度，硫-硫键可以选择性地在癌细胞的细胞质中断裂，实现细胞毒分子的特定释放^[1]。

图1：二硫化物骨架在生命科学、天然产物、药物、抗体药物结合物和食品化学中的重要性

化学家们一直希望通过一种新方法来高效合成二硫化合物。至今，高效实用地构建不对称过硫的方法几乎没有。多数情况下，还是采用双预官能化的硫醇（酚）亲核取代（图2）。这需要更多的合成步骤，并且由于两种活性硫衍生物而导致副反应；这在原子经济性、反应兼容性和后期的环保处理等方面都存在较大的问题。

姜雪峰教授科研成果转化，百灵威推出新型二硫试剂：

图2：二硫化物传统合成方法：双预官能化的硫醇（酚）亲核取代

一步合成，高效构建：无需两个反应物均引入S，一步即可引入双硫结构（图3）；
利于后期修饰：可实现多种药物、生命单元分子（糖、氨基酸、寡肽、维生素、磺胺药物）的后期修饰（图4）；
原子经济，绿色环保

图3：二硫化物合成新方法：一步引入双硫结构

图4：可以实现多种药物、生命单元分析后期修饰

在药物设计过程中，硫化物中二硫键邻位的位阻与手性显著影响药物的效力和选择性，为解决手性二硫键合成困难、邻位基团多样性受限等问题，姜雪峰团队开发了N-二硫邻苯二甲酰亚胺试剂，可快速构建具有立体结构的二硫化物，反应条件温和，底物范围广，能实现在二硫键邻位位阻的自由变换^[3]。

图5：可以构建空间立体二硫化物

由于二硫键的离解能低，近年来，四硫化物被巧妙地开发为二硫化物的构建模块。姜雪峰课题组设计了一系列环状二硫化试剂，用于构建多种不对称四硫化物，然后利用四硫化物构建二硫化物，该方法具有底物范围广、条件温和、效率高等特点^[4,5]。

图6：利用环状二硫化试剂构建四硫化合物

图7：利用四硫化物构建二硫化物

2793953

5797-02-4

1-(Benzylsulfinothioyl)ethan-1-one, 95%
1-(苄基亚硫基硫基)乙-1-酮
250MG 1G 5G

2793972

2029192-81-0

1-(Hexylsulfinothioyl)ethan-1-one, 95%
1-(己基硫基苯硫基)乙-1-酮
5G

2793984

2243053-21-4

4-((Methylsulfonothioyl)methyl)benzonitrile, 95%
4-((甲基硫代硫代基)甲基)苄腈
5G

2794001

2243053-33-8

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(Acetoxymethyl)-6-(methylsulfonothioyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triyl triacetate, 95%
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(甲基磺酰硫基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙基三乙酸酯
1G

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姜雪峰教授科研成果 | 百灵威新型二硫试剂——“一步”引入双硫骨架

参考文献