AZD1480, 98%, a novel ATP-competitive JAK2 inhibitor
AZD1480 , 98% , 一种ATP竞争性的JAK2抑制剂
产品编号
1758453
CAS
纯度
98%
分子式
C14H14ClFN8
分子量
348.77
品牌
J&K
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英文别名5-Chloro-2-N-[(1S)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-N-(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine

产品描述

AZD1480是一种新型,ATP竞争性的JAK2抑制剂,无细胞试验中IC50为0.26 nM,选择性作用于JAK3和Tyk2,对JAK1的作用较弱。Phase 1。

靶点(IC50 & Targe)

JAK2,0.26nM

体外研究

5μM AZD1480诱导细胞周期停在G2/M期,且通过抑制Aurora激酶而诱导细胞死亡。[1]AZD1480是JAK2的有效抑制剂,作用于人类多发性骨髓瘤细胞,可以抑制生长,存活,FGFR3 和 STAT3信号,及下游靶点,包括 Cyclin D2。在低微摩尔浓度时,AZD1480抑制细胞增殖和诱导骨髓瘤细胞系凋亡。[2]AZD1480 作用于人和鼠神经胶质瘤细胞,有效抑制组成型和诱导型JAK1, JAK2, 及STAT-3的磷酸化作用 ,结果导致细胞增殖降低,且诱导凋亡。[3]AZD1480是有效的ATP竞争性的JAK1/2激酶小分子抑制剂,可抑制STAT3磷酸化和肿瘤生长,这种抑制存在STAT3依赖性。AZD1480通过影响肿瘤的微环境而抑制肿瘤血管生成和局部转移。[4]

体内研究

AZD1480作用于人类实体瘤模型和多发性骨髓瘤模型,抑制 STAT3磷酸化。[1]在体内, AZD1480抑制皮下移植瘤的生长,且通过抑制STAT3活性提高携带颅内恶性胶质瘤(GBM)的鼠寿命,说明AZD1480抑制JAK/STAT3通路的药理学可以用于研究治疗携带颅内恶性胶质瘤的患者。[3]AZD1480抑制骨髓细胞的肺浸润和肺转移瘤。AZD1480作用于人类移植瘤模型降低血管生成和代谢。[4]AZD1480抑制含有STAT活性的人类实体瘤的生长。[5]

激酶实验

激酶实验:

在有buffer(包括50 mM HEPES pH 为7.3, 1 mM DTT, 0.01% Tween-20, 50 µg/ml BSA,及10 mM MgCl2)的条件下,使用重组Jak1, Jak2, 或Jak3进行AZD1480抑制效果研究。在昆虫细胞中,Jak3酶表达为氮端GST融合蛋白,且通过谷胱甘肽亲和及尺寸排除色谱来纯化Jak3酶。加入AZD1480 (10点剂量反应, 重复三次, 8.3 µM 到0.3 nM ),使用1.5 µM 肽底物(Jak1:FITC-C6-KKHTDDGYMPMSPGVA-NH2, Jak2和Jak3: FAM-SRCtide),及各自ATP Km (Jak1: 55 µM, Jak2: 15 µM, Jak3: 3 µM),ATP浓度为5 mM,进行酶实验。分离磷酸化和未磷酸化的肽段,使用Caliper LC3000系统计算抑制百分率。

细胞实验

Cell lines: Renca或786-O细胞,鼠内皮细胞和脾CD11b+/c−骨髓细胞, HUVECs

Concentrations: 1 μM

Incubation Time: 48或24小时

Method: Renca或786-O细胞悬浮在含5%FBS的DMEM培养基中,按每孔5×103个细胞接种在96孔板上,使细胞粘附,实验组用AZD1480,对照组用DMSO,处理48小时。通过MTS实验测定细胞活力。使用Mikrotek Laborsysteme在490nm处测定吸光值。鼠内皮细胞和脾CD11b+/c− 骨髓细胞从携带肿瘤的鼠中富集得到,培养在含5% FBS的RPMI-1640培养基上。HUVECs 培养在胶原1包被的含完全培养基的板上。用DMSO和不同剂量AZD1480处理所有细胞,持续24小时。手动计算细胞数而测定细胞活力。所有实验重复三次。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: 雌性BALB/c和无胸腺鼠(NCR− nu/nu) (7-8周大)

Formulation: AZD1480悬浮在含有0.5%羟丙甲纤维素和0.1% Tween-80的水中

Dosages: 每天一次,剂量为50 mg/kg;或者每天两次,剂量为30 mg/kg

Administration: 口服饲喂

(Only for Reference)

参考文献

[1] E Derenzini, et al. Blood Cancer J, 2011, 1(12), e46.

[2] Scuto A, et al. Leukemia, 2011, 25(3), 538-50.

[3] McFarland BC,et al. Cancer Ther, 2011, 10(12), 2384-93.

[4] Xin H, et al. Cancer Res, 2011, 71(21), 6601-10.

[5] Hedvat M, et al. Cancer Cell, 2009, 16(6), 487-97.

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