AZD-8055, 98%, a novel ATP-competitive inhibitor of mTOR kinase with an IC50 of 0.8 nM
AZD-8055抑制剂 , 98% , 一种ATP竞争性的mTOR 抑制剂, IC50为0.8 nM
产品编号
1126271
CAS
纯度
98%
分子式
C25H31N5O4
分子量
465.54
品牌
J&K
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中文别名[5-[2,4-二((3S)-3-甲基吗啉-4-基)吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-基]-2-甲氧基苯基]甲醇
MP204-208
BP694.3
Density1.2
n20D1.61

产品描述

AZD8055是一种新型的,ATP竞争性mTOR抑制剂,在MDA-MB-468 细胞中IC50为0.8 nM,与作用于PI3K亚型和ATM/DNA-PK相比,具有优异的选择性(约1000倍)。Phase 1。

靶点(IC50 & Targe)

DNA-PK,1370nM

mTOR (full length),0.8nM

mTOR (truncated),0.13nM

PI3Kα,3590nM

PI3Kδ,3200nM

mTOR,0.8 nM (MDA-MB-468 cells)

体外研究

AZD8055作用于所有 PI3K亚型 (α, β, γ, δ) 和其他近PI3K激酶家族(ATM和DNA-PK)显示出低活性。AZD8055抑制mTORC1(p70S6K 和4E-BP1) ,mTORC2 (AKT) 和下游蛋白的磷酸化。AZD8055完全抑制4E-BP1抗Rapamycin 的T37/46 磷酸化位点, 导致明显抑制cap-dependent 转译作用。AZD8055有效抑制U87MG, A549和H838 细胞增殖, IC50分别为53, 50,和20 nM。AZD8055作用于H838和A549细胞,也诱导自体吞噬和增加LC3-II 水平。[1] AZD8055降低白血病细胞增殖和细胞周期进展, 降低白血病祖细胞的无性系生长,且在白血病细胞中诱导caspase依赖的细胞凋亡,但是作用于正常未成熟的CD34+ 细胞时不会产生这种诱导作用。[2] AZD8055 抑制儿科临床前期测试计划(PPTP)细胞系,IC50 为24.7 nM,且在EFS 分布时诱导产生明显区别。[3]

体内研究

AZD8055 按2.5/10 mg/kg剂量作用于U87MG和A549移植瘤抑制pS6和pAKT,导致肿瘤生长受抑制。AZD8055按10/20 mg/kg剂量处理多种移植瘤包括U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3和MES-SA时,显示出明显的抗癌活性。[1] AZD8055诱导肿瘤体积下降约40%, 伴随着AKT, S6K,和SGK蛋白激酶磷酸化的切除。用AZD8055 (5mg/kg, 每天2次) 和SAHA (100 mg/kg/每天)处理PTEN+/−LKB1+/hypo 移植瘤,导致肿瘤生长全部受抑制,且对鼠mTORC1和mTORC2信号抑制没有副作用。[4]

激酶实验

抑制mTOR的细胞为基础的测定实验:

通过高通量筛选细胞检测法,使用MDA-MB-468细胞,测定mTORC1 和mTORC2活性。用增加浓度的AZD8055处理细胞2小时。温育到最后时,细胞进行固定,冲洗,用p-Akt(S473)抗体和p-S6(S235/236)抗体探测。用激光扫描仪检测磷酸化水平。

细胞实验

Cell lines: U87MG, A549,和H838 细胞

Concentrations: 溶解在DMSO中,作为10 mM 储备液, 0.001-1.0 μM

Incubation Time: 72到96小时

Method: 用AZD8055处理细胞72到96小时, 用0.03 mg/mL Hoechst 33342染色细胞核,用1 μg/mL 吖啶橙染色酸性小囊泡染色。通过ArrayScan II平台在450和536纳米处获得图像,测量酸性小囊泡的百分数和细胞数量。进行LC3测评,用10 μg/mL e64d/抑肽素处理细胞30 到90分钟,然后和AZD8055温育。细胞溶解在冰上,通过免疫印迹法分析。

(Only for Reference)

动物实验

Animal Models: U87MG, BT474c, A549, Calu-3, LoVo, SW620, PC3 and MES-SA U87-MG和A549细胞建立在无病原体,雌性裸鼠体内(nu/nu:Alpk)。

Formulation: 溶解在captisol中 (CyDex, pH 3.0),稀释到最终captisol浓度为30% (w/v)。

Dosages: 2.5-20 mg/kg

Administration: 口服饲喂,每天1到2次。

(Only for Reference)

参考文献

[1] Chresta CM, et al. Cancer Res, 2010, 70(1), 288-298.

[2] Willems L, et al. Leukemia, 2011, doi: 10.1038/leu.2011.339.

[3] Houghton PJ, et al. Pediatr Blood Cancer, 2012, 58(2), 191-199.

[4] García-Martínez JM, et al. Br J Cancer, 2011, 104(7), 1116-1
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Precautionary StatementsP262
TSCA0
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